Kan tilskudd av omega-3 påvirke krigsveteraners mentale helse og forhindre selvmord? Dette spørsmålet stiller nå amerikanske myndigheter seg etter at antallet veteraner som tar sitt liv er blitt skremmende høyt. For å finne ut av dette skal de sette i gang en stor studie med amerikanske soldater som skal drikke en fruktjuice tilsatt omega-3.

Jeg er skeptisk til om denne studien virkelig kan gi de sikre resultater som forskerne ønsker, og problemet finner vi her i Norge.

Skjermbilde 2012 11 19 kl 01 07 12

Som skeptiker og tilhenger av den vitenskapelige metode hamrer jeg gang på gang inn hvor viktig et er med randomiserte, kontrollerte studier, såkalte RCTer (Randomized Controlled Trial), og at disse er skikkelig gjennomført. Hensikten med en RCT er at personene som tester en behandlingsmetode eller medisin er delt i to (eller flere) grupper. Én gruppe får ekte behandling, og én gruppe får et placebo, altså en falsk medisin eller behandling. Hvem som havner i hvilken gruppe skjer tilfeldig, derav randomisert, som regel ved å bruke et dataprogram som genererer tilfeldige verdier som brukes til å velge om en person skal i den ene eller andre gruppen.

For at bruken av kontrollgruppe skal ha noen hensikt er det viktig at studien også er blindet. Det betyr at forsøkspersonene ikke selv vet om de er i gruppen som får ekte behandling eller om de får et placebo. Hvis de vet det kan denne kunnskap påvirke både deres opplevelse og oppførsel på en måte som påvirker utfallet av studien.

Enda bedre er det om studien er dobbeltblindet. Da vet hverken testpersonene eller de som utfører studien, altså forskerne selv og/eller de som utfører behandlingen, hvem som får ekte behandling eller medisin, og hvem som får placebo.

Hvis både randomisering gjøres skikkelig og blindingen er godt gjennomført slik at ingen vet hvilken gruppe de tilhører, så vil man kunne få nyttige resultater ut av studien. Måleverdier, såkalte endepunkter, som er bestemt i forkant av studien kan da sammenlignes mellom de to gruppene for å se om det er noen forskjell utover den placeboeffekten eller andre statistiske endringer vi forventer å se i begge gruppene.

Omega-3 mot selvmord

For omtrent en måned siden publiserte Dagbladet.no en artikkel om en stor amerikanske studie som skulle se på om tilskudd av omega-3 kan redusere risikoen for selvmord hos amerikanske soldater. Studien koster 10 millioner dollar, altså rundt 57 millioner norske kroner, og for å gi soldatene omega-3 skal det brukes en norskprodusert fruktjuice tilsatt denne fiskeoljen.

Dagbladet skriver:

Til sammen skal 200 000 norske Nutrifreind ernærings-smoothier brukes i studien. Drikken blir produsert av Oslo-selskapet Smartfish AS, som for elleve år siden ble startet av ekteparet Janne og Henrik Mathisen.

Fordi det amerikanske forsvaret tidligere har erfart at det er vanskelig å få soldatene til å spise fisk, falt valget på næringsdrikker.

Smoothien med 2000 mg med omega-3 fettsyrer vil komme i appelsin- og mandarinsmak.

Det norske selskapet Smartfish skal altså levere hele 200 000 juicebokser til det amerikanske forsvar. En ganske stor ordre for et relativt lite norsk selskap, må man anta. Men dette er ikke første gang Smartfish har levert juice til en slike omega-3 studie. I følge Smartfish sine nettsider har deres produkter blitt brukt i flere studier som ønsker å finne ut om tilskudd av omega-3 kan påvirke helsen vår på ulike måter.

Jeg skal se litt på én av disse studiene, fordi den kan gi et innblikk i en virkelighet som ikke helt er like rosenrød som det studiens rapport tilsier. Studien jeg skal se på ble utført vinter/vår 2011 med norske soldater ved Garnisjonen i Sør-Varanger (GSV). Denne studien, Kosttilskudd med ω-3-fettsyrer – virkning på immunforsvaret etter langvarige fysiske anstrengelser (PDF) skulle undersøke 30 friske menn i alderen 20-23 år for å se om tilskudd av omega-3 påvirket deres immunforsvar.

Soldatene begynte å drikke omega-3-juicen seks uker før de dro ut på en feltøvelse som studierapporten beskriver slik:

Samtlige skulle delta i en 9 dagers feltøvelse som ble avsluttet med en relativt krevende skimarsj med oppakning på 25-30 kg. Løypa var ca. 65 km lang og gikk langs grensen til Russland fra Elvestad til Grense Jakobselv. Denne delen av øvelsen ble gjennomført i tidsrommet 10. til 12. april 2011. I perioden 4. til 9. april lå soldatene i telt nær hovedleieren på GSV der de hadde leksjoner og praktiske øvelser. Disse omfattet blant annet mindre utmarsjer, tjeneste på skytebane, etablering av troppsbase, orientering i mørke og utprøving av alternativ bivuakk. Alt ble gjennomført utendørs.

Femten av soldatene fikk omega-3-juice, mens femten fikk placebojuice som hverken inneholdt fett, omega-3, laktose eller vitamin D3. Begge grupper drakk 200 ml av denne hver dag.

Her har man tilsynelatende en randomisert, kontrollert studie som i det minste er enkeltblindet. Jeg kan ikke se at studierapporten sier noe om at forskerne var blindet, så det er ukjent om studien var dobbeltblindet eller ei, men soldatene skulle hvertfall være blindet, noe som er bedre enn ingenting.

Nf1100Det ble tappet blod av soldatene før de begynte å drikke juicen, rett før øvelsen startet (altså etter å ha drukket juice i 6 uker), på studiens siste dag, og 6 uker etter øvelsen. I tillegg gjennomførte soldatene en step-test før øvelsen, ved avslutning av øvelsen, og 6 uker etter øvelsen.

Uten å gå i detaljer kan resultatene kort sagt oppsummeres med at det ikke var noen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene med hensyn til blodverdier/immunsystem eller kondisjon. Forskerne påpeker derimot at de fant signifikant mindre subjektive plager fra muskulaturen ved avslutning av marsjen hos omega-3-gruppen sammenlignet med placebogruppen, men de objektive målingene fra blodet avdekket likevel ingen slik forskjell.

Studien avdekket altså en subjektiv forskjell som ikke lot seg måle objektivt. Dette er en faktor som lett kan påvirkes av det vi kaller placeboeffekten, som i all hovedsak dreier seg om endring av den subjektive opplevelse av symptomer som smerte og kvalme. Men var ikke studien blindet? Hvis den er blindet vil en eventuell placeboeffekt tre frem like sterkt i begge gruppene og dermed ikke påvirke resultatet. Men om studien ikke er godt nok blindet kan soldatenes kunnskap om at de fikk eller ikke fikk kosttilskudd påvirke deres opplevelse av symptomer, i tillegg til enkelte andre faktorer som jeg skal se på straks. Dette kan også føre til at de får en «mental boost» som gjør at de yter bedre enn de i placebogruppen.

Blindingsproblemet

Det er altså ganske kritisk at en slik studie er godt nok blindet. Men var den egentlig det? I følge studierapporten var den absolutt det. Her skriver forskerne:

Pakningene var nøytralt merket, og den enkelte soldat var blindet med hensyn til innholdet.

Flott. Problemet er at jeg for kort tid siden ble kontaktet av en soldat som deltok i testen, Caroline Willemine Hagelien, og her er hennes egne ord om hvordan hun opplevde studien:

Vi ble delt opp i to grupper: én gruppe som skulle få placebojuicen, mens den andre skulle få omega3 juicen. Hvem som fikk hva skulle selvfølgelig ingen få vite. Men.. juicene kom i stableesker, og på noen av eskene stod det faktisk med store bokstaver «PLACEBO». Juiceboksene hadde forskjellig design […] og innholdet i juicene var også annerledes; den ene var lett og juiceaktig med rødlig farge, og smakte «saftaktig» (det var denne juicen som alltid var stablet i «placebo-eskene.. den andre hadde tykk viskositet slik som smoothie, var rosa og smakte… fisk.

Det var ingen tvil om hvem som fikk hva. Det endte med at de som hadde placebo-juicen, droppet å ta den innimellom, for hva var vitsen?

[…]

Og til sist, men ikke minst så skulle det jo tas blodprøver for å sjekke omega3-nivået i blodet. MEN det ble KUN tatt blodprøver av enkelte soldater som hadde omega3-juicen, ingen fra placebo-gruppen ble tatt blodprøver av. Nok en gang fikk vi bekreftet at smoothie-juicen (og ikke saftjuicen) var den som inneholdt omega3.

Oops.

En annen soldat, Ola Hagen, som deltok i studien har bekreftet dette:

Vi kunne lett skille mellom de med og uten omega 3. Utseende talte for seg selv, de med omega 3 var hvite. De uten var det farger på.

Jeg mener kompisen min ble tatt blodprøver av samt mer omfattende tester etter det jeg husker.

Ingen tenkte så mye på [om de drakk juicen eller ei], vi «måtte» mer eller mindre bli med på forsøket… Vi måtte også ta med juicen hjem når vi skulle på perm. Var ingen krise om vi glemte det en dag, men da måtte vi si i fra slik at det ble rapportert inn…

Caroline har også senere utdypet med følgende:

[Jeg] bekrefter at det var lett å skille juicene fra hverandre grunnet emballasjens utseende (placebo var dekorert som en plausibel juice, mens de faktiske fettsyrejuicene var helt hvite), viskositet, smak, juicens farge. Alle soldatene kunne fritt snakke seg imellom om smak, konsistens etc.

Blindingen ble totalt ødelagt i forbindelse med utdelingen av juiceboksene. De ble gitt til oss soldater i esker som enten var merket «PLACEBO» eller umerket.

Dette med hvem som ble tatt blodprøver av er mer usikkert, men Caroline skriver også i en senere melding:

Når det gjelder det jeg skrev om at ikke placebogruppen ble blodprøve av, så må jeg innse at jeg ikke hadde oversiktgrunnlag til å si hvem som ble tatt blodprøve av og ikke. Du må nesten forhøre deg med de andre soldatene. Det jeg vet er ihvertfall at jeg drakk juice og jeg ble ikke tatt noen blodprøve av.

De jentene jeg kjenner til fra min tropp (2 jenter) de drakk også juice og ble heller ikke tatt blodprøve av. Kanskje det ikke var meningen at jentenes resultater skulle loggføres..? I såfall lurer jeg på hvorfor vi jenter fikk juicen.

Ja, som dere kanskje har merket så skrev jeg innledningsvis at studien inkluderte 30 menn. Ti av disse falt fra, så bare 20 menn gjenstod. Men Caroline er da vitterlig en kvinne, og hun nevner også to andre kvinner som måtte drikke juicen. Hvordan kan det ha seg?

Jeg kontaktet forskerne ved Forsvarets forskningsinstitutt (FFI) for å spørre dem om hva de hadde å si til disse problemene soldatene har nevnt. Svaret jeg fikk var et spørsmål om hvilken relasjon jeg hadde til soldatene, og deretter:

Vi har ingen kommentarer til studien utover det som allerede er publisert.

Dette overrasket meg litt, så jeg mailet tilbake og forklarte at jeg hadde til hensikt å blogge om denne saken, og plutselig fikk jeg et langt og fyldig svar i en meget hyggelig tone. Her er et utdrag fra svaret jeg fikk fra forskerne ved FFI:

Når det gjelder blindingen har du nok rett i at den burde ha blitt formulert annerledes i rapporten. Særlig det at konsistensen i juicen med omega3 var annerledes enn den juicen uten omega3 (placebo). Forskerne valgte å ikke beskrive konsistensen av juicen i rapporten, blant annet fordi dette tidligere er beskrevet av produsenten. I ettertid ser de at det hadde vært av interesse for leseren å inkludere dette. Men det endrer ikke resultatene av studien. Det stemmer for øvrig ikke at all juicen med omega3 kom i hvite forpakninger – det var noen helt hvite og flere var «dekorert som en plausibel juice».

Det ble dessuten bare i liten grad benyttet spørreundersøkelse i denne studien som var tilknyttet blinding.

Forskerne bekrefter altså at placebojuice og omega-3-juice var mulig å skille fra hverandre. De fremhever spesielt dette med konsistensen, men soldatene har også påpekt at ulikheten omfatter både konsistens, farge og smak.

Når det gjelder mitt spørsmål om hvorfor jentene ble ekskludert skriver FFI i mailen til meg:

I starten av forsøket tok forskerne blodprøver av et større antall enn det antallet som de senere benyttet fordi de visste at det ville bli ett frafall. Det er riktig at de tok en blodprøve av en jente første gangen, men de valgte å ikke følge opp med blodprøver fra henne. I denne rapporten er bare resultatene fra dem de tok blodprøve av alle fire gangene, og det er bare menn.

Det er riktig at de ikke tok blodprøve av alle som drakk juice, men de tok blodprøver av begge grupper (juice med omega3 og placebo).

Jeg synes alltid det skurrer litt når man endret utvalget av hvem som deltar i studien underveis. For at utfallet av studien skal bli mest mulig korrekt er det fy-fy å starte med én gruppe, og så selektere bort noen underveis i studien, spesielt når forskerne selv ikke er blindet for hvem som fikk placebojuice og hvem som fikk omega-3-juice. Hva om forskerne hadde en interesse i å få et negativt resultat og oppdaget underveis at omega-3 så ut til å virke positivt hos jentene, og dermed valgte å eksludere dem fra studien?

Jeg tror altså ikke at forskerne i denne studien har hatt uredelige hensikter, og de har sikkert hatt gode grunner til å ekskludere jentene i den endelige analysen. Poenget mitt er bare at denne type endringer underveis gjør at man umiddelbart må stille seg mer skeptisk til resultatene som kommer ut i andre enden.

I det hele tatt høres dette ganske amatørmessig ut, spesielt det noe absurde ved at placebojuicen ble levert i kasser merket PLACEBO, fullt synlig for forsøkspersonene i studien… Det er ikke sikkert det påvirket utfallet av studien, men det gjør resultatet mye svakere enn det ellers kunne ha vært.

Forskerne synes også å bagatellisere blindingsproblemet med at dette bare ville ha påvirket spørreundersøkelser. Det synes jeg også er rart, fordi de har selv tatt med et punkt i rapporten om den subjektive opplevelsen av kondisjon etter step-test, og det kan i aller høyeste grad påvirkes av placeboeffekt. I rapporten skriver de (min utheving):

Det er antatt at langvarige eller intense fysiske anstrengelser fører til mikrotraumer i muskulaturen, noe som igjen kan utløse en lokal betennelsesreaksjon. Dette kan måles i blod, f.eks. ved hjelp av ”muskulære” cytokiner som IL-6 eller lekkasje av intracellulære enzymer som CK. Teoretisk skulle tilskudd av ω-3 kunne dempe denne reaksjonen. Subjektivt vil slike betennelsesreaksjoner gi seg utslag i lette smerter eller stiv/støl muskulatur. Verdiene var 10,1 ± 1,7 cm i placebogruppa og 5,2 ± 1,3 i ω-3-gruppa (p = 0,03). De sistnevnte hadde altså signifikant mindre subjektive plager fra muskulaturen ved avslutning av marsjen, mens vi altså ikke fant forskjeller i CK-verdiene.

Det finnes det et eget fagfelt som heter psykonevroimmunologi som tyder på at stimulering av ulike sanser kombinert med en forventningseffekt kan påvirke immunforsvaret, nettopp det som ble undersøkt i denne studien. Vi vet også at stress påvirker immunforsvaret. Man blir eksempelvis lettere forkjølet om man er stresset. Stress handler ikke bare om å «ha mye å gjøre», men også om manglende mestringsfølelse. Hvis man må gjennomgå en krevende øvelse og tror at man får et kosttilskudd som kan øke utholdenheten, så vil dette kanskje kunne gi økt følelse av mestring som igjen kan redusere stress og angst. Dette kan da til slutt virke positivt for immunforsvaret. Det er til en viss grad spekulasjon, men likevel så pass vitenskapelig plausibelt at det ikke burde avfeies på den måten jeg mener forskerne her gjør.

Uansett er dette en veldig liten studie, og bare 20 deltakere er for lite til å gi sikre resultater. Men når man gjennomfører en studie burde man forsøke å tette de hull som tettes kan innenfor rimelighetens og budsjettets grenser, og noe så fundamentalt som blinding burde man i det minste klare å få på plass når studien selv hevder å være det.

Amerikansk studie

Betyr dette likevel så mye? Tja, det ene interessante aspektet her er å se hvordan virkeligheten ofte kan avvike fra det som beskrives i en studie. Det er lett å skrive at en studie var blindet, men det hjelper lite når den i praksis viser seg å ikke ha vært det. Det kan være greit å ha i bakhodet når man forsøker å dokumentere påstander ved bruk av enkeltstudier, spesielt de som er små og gjerne ikke publisert i fagfellevurderte tidsskrifter.

Et annet problem er om denne juicen fra Smartfish i det hele tatt er egnet til å brukes i slike studier. Husk at jeg innledningsvis skrev at Smartfish skulle levere 200 000 juicebokser til det amerikanske forsvaret. Hvis det er så enkelt å skille mellom placebojuice og omega-3-juice som de norske soldatene beskriver, så er det ille nok i en knøttliten studie med 20 deltakere. Men det blir en alvorlig fadese om de samme feil gjør seg gjeldende i en svær multimillionstudie som skal vare i tre år.

Hovedforsker bak den amerikanske studien sier følgende om sitt valg av juice fra Smartfish:

«The study participants will take either 2 NutriFriend 1100 smoothies per day for 6 months or 2 placebo smoothies with no omega-3s. This is a commercial product that is marketed in Europe. We were interested in this product because of its presentation in a very tasty smoothie.

«We are currently using the product in another study and it is very well received in terms of taste with no side effects. Smartfish will produce both the experimental and control products for the study.»

Jeg kontaktet derfor Smartfish og spurte hva de mente om dette. I svaret til meg skriver de blant annet (min utheving):

I US Army studie skal de benytte en drikk med høyere doseringer enn den som ble brukt i studie med FFI. Placebo drikken vil trolig være den samme som vi brukte i studie i Norge ( en juice uten fettsyrer).

[…]

Det var ikke mulig for soldatene i den norsk studie å merke forskjell og det legges opp til samme placebo drikker i USA studie.

Fettsyrene i våre drikker holdes ultra lavt oksidert og stabile og da gir disse ikke noen smak eller lukt av fisk. Vi tror også det er vesentlig at de er i denne formen for å kunne ha gode helse effekter.

Vel, sannheten er at det åpenbart var mulig for soldatene i den norske studien å merke forskjell på de to juicetypene. Og hvis juicen i den amerikanske studien skal ha enda høyere dosering av fiskeolje må man kanskje anta at forskjellen blir enda tydeligere i smak og viskositet enn i den norske studien.

Den 2. november kjørte også flere aviser en sak om en annen norsk studie som skal teste effekten av omega-3-juice på eldre som driver styrketrening. Denne studien ved Universitetet i Agder er heldigvis dobbeltblindet, og også her benyttes Smartfish sin omega-3-juice og placebojuice. Parallellt pågår en annen tilsvarende norsk studie ved Norges Idrettshøgskole på yngre deltakere. Jeg har i dag snakket med ansvarlige/medvirkende i begge disse to studiene og fått bekreftet at man kan merke forskjell på placebodrikk og omega-3-juice. Blindingen er derfor avhengig av at deltakerne ikke snakker med hverandre om juicens smak og konsistens.

Et kommersielt spill om liv og død?

Så hva betyr dette i praksis? Det er ikke godt å si. Det kan synes som om blindingen er avhengig av at forskerne ikke fokuserer noe særlig på omega-3-juicen slik at man risikerer at dette blir et tema for forsøksobjektene å diskutere seg i mellom. I de norske styrketreningsstudiene er juicen kombinert med piller i ulike kombinasjoner, så selv om noen tror de får placebojuice så vet de ikke om de får placebopille (som neppe kan skilles fra pille med aktive stoffer). Ergo vil blindingen på den måten ivaretas bedre enn om man kun bruker juice som i den norske soldatstudien. Men i den amerikanske studien virker det som om de kun skal bruke Smartfish sin juice, og da må det være lov å spørre seg i hvilken grad de klarer å ivareta blinding ved bruk av disse produktene.

Dette er ekstra alvorlig i en studie som kun handler om psykologisk effekt, fordi her vil en placeboeffekt gjøre seg spesielt gjeldende. I de norske studiene har man testet blod og muskelvekst, altså objektive størrelser, men når studien i USA fokuserer på mental helse, noe som er rent subjektivt, vil placeboeffekten være mye mer relevant. Hvis soldater tror de får et kosttilskudd som skal gjøre dem mindre deprimerte, så vil det kunne fungere på samme måte som antidepressiva som vi også vet i hovedsak er placeboeffekt på milde til moderate depresjoner. Omega-3-juicen kan altså da teoretisk sett forebygge selvmord uten at fiskeoljen eller andre tilskudd spiller noen egentlig rolle.

Det er vanskelig å se for seg at mange, kanskje rundt hundre eller flere soldater over tre år ikke skal snakke med hverandre om juicen de må drikke to ganger om dagen, og på den måten oppdage om de drikker placebojuice eller ikke.

Det er også betenkelig at Smartfish åpenbart må kjenne til dette problemet, men likevel hevder at et ikke er mulig å merke forskjell på omega-3-juice og placebojuice. Det er i beste fall en snedig måte å pynte på sannheten på ved at de henviser spesifikt til den norske soldatstudien i sitt svar til meg, og i verste fall en ren markedsføringsløgn. Det er synd at dette blindingsproblemet ikke kom frem i studierapporten fra FFI, fordi denne type forskningsrapporter vil ha en markedsføringseffekt ovenfor andre forskere som ønsker å utføre studier på omega-3 som kosttilskudd.

En ordre på hele 200 000 kartonger må ha en stor verdi for Smartfish, og det er derfor klart at de ønsker å gi inntrykk av å kunne levere gode nok produkter til slike studier. Dessverre synes ikke det å være helt sant. NutriFriend 1100 er sikkert et bra produkt til medisinsk bruk hos de som trenger slike tilskudd, noe folk flest ikke gjør, men til bruk i denne type studier klarer altså ikke Smartfish å lage placebojuice som er tilstrekkelig lik omega-3-juice til at det ivaretar skikkelig blinding av forsøkspersonene. Kanskje gjør ingen det. Jeg har ingen grunn til å anta at Smartfish sine juiceprodukter står noe tilbake for andre leverandører, men produktene holder altså ikke hva Smartfish selv lover med hensynt til blindingsaspektet, og dette håper jeg forskerne tar på alvor og designer studieprotokollen slik at dette korrigeres for – om mulig.

Konklusjon

To ting fremstår som ganske klart: Det kan være stor forskjell på hva man kan lese i en studierapport og det som i skjer i den virkelige gjennomføringen av en studie. Det kan også være stor forskjell på hva en kommersiell produsent av et produkt selv hevder, og det som er de faktiske forhold. Kombinasjonen av disse to virkelighetsfordreiningene gjør at en studie på mental helse hvor blinding er sentralt og placeboeffekten i aller høyeste grad vil gjøre seg gjeldende kan ende opp med svært lite pålitelige resultater.

Å bruke nesten 60 millioner kroner på en studie om liv og død basert på et produkt som kan velte hele studien, er etter mitt syn ganske fishy.


Oppdatering: Se oppfølgingsbloggpost med svar fra FFI.

Oppdatering 2: Finnmarken.no publiserte 4. des 2012 en sak om dette basert på min bloggpost: Soldater klager på fiskejuice- eksperiment